在恶性肿瘤免疫细胞系统的治疗域，淋巴结神经元提高遗传基因3（LAG3）充当继PD-1、CTLA-4后的其三大免疫细胞系统常规控制点，其职能模块监测策略经常性悬而未决。传统艺术论述受到限制于或缺之间网络信号读数和配体职能模块的争论，不可相一致LAG3是如何经过配体配合引发调控性职能模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，用泛素化表达组学与高妙度血清质组学的厚度整合资源，再次编写了LAG3激活码的动态信息表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体相结合打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵巧度泛素化修饰语组学能力，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体通过诱导型LAG3的迅猛泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非化学降解性泛素化刺激启动LAG3实用功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐述了泛素化根据范围位阻损毁膜构建、移除治理和改善走势的氧分子逻辑性。

图2 泛素化以不依赖感淀粉酶电离的原则改善LAG3特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3接入酶的双重国籍改善

利用TurboID附近标上核蛋白组学方法（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制作用功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

甲壳动物模式与医学应用总价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的客户T癌细胞哀竭标准TOX有效调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为癌症晚期免疫抗体治愈中的潜在性生物技术圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本钻研借助泛素化呈现组学解锁动态数据数字信号旋转开关、蛋白酶质组学解读E3相连酶网路，控制系统呈现了LAG3激话的碳原子逻辑思维。上述成果展不禁为抗体细胞抗原查检点长效机制钻研出具了多个学优化的技巧微信小程序模板，非常靶向中成药泛素化信号环路的中成药搭建设计及病员层次结构方案决定了碳原子基本。未来是什么，面对泛素化信号环路的中成药选择或创新型抗原搭建设计，即将攻克总数抗体细胞抗原查检点方式的出错难点，为精准服务肿癌抗体细胞抗原改善赋予新功能。

拜谱总结ppt

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色还原系统型号遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化绘制等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

对比文章：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014