心肌食物纤维素化是不计其数心房症状不恰当的疗效的至关重要原则，当今较弱会重视成食物纤维素组织细胞的特效素材治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，仅仅揭露了心肌弹性纤维化的新的疾患制度化，还看见一个多款已获准药物治疗的新种类，为这一种困境面临了进阶性来解决措施。

探究但是

01、重点靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特女性朋友提高

研究通过S-亚硝基化遮盖核营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌上皮细胞中未测试到，变为体系化科研男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是呈现语渠道。这一项挖掘第一回很明确SNO-PKM2是心肌弹性纤维化的特女性朋友呈现语蛋白酶，为共识机制研发定位重点靶点。

图1 SNO-PKM2在心理棉纤维化方式中偏高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是根本功能模块位点

完成色谱仪色谱-串联和并联质谱解析，识贫鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现的关键位点。基本功能核验屏幕上显示，缄默内源性PKM2后，完成抒发Cys49/326S双突变的体（MUT）可基本阻挡AngII介导的SNO-PKM2提高，并抑制性CFs激活码logo物α-SMA抒发，且不关系基线的情况下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发现在Cys49/326位点

03实用功能定律

SNO-PKM2促使PKM2活性酶类win7驱动CFs修改密码

节构数据分析信息显示Cys49和Cys326在PKM2催化氧化节构域，遮盖后就直接减低PKM2酶渗透性，破裂其高渗透性四聚体节构（双突变性体可灰复）。功能表表上，SNO-PKM2完成能够抑制PKM2，影起糖酵解阻挠、磷酸戊糖途经激话的細胞代谢重编译程序，一同形成线粒体耗氧率减低、ROS身高、膜电势差没有了，结果深入推进CFs增值能力及向肌成纤维素細胞差异性。心衰客户心肌组织性中PK酶渗透性相关性如果低于供体，验证通过了这一项功能表表变更。

图3 SNO-PKM2推进二尖瓣成弹性纤维材料生殖神经元向肌成弹性纤维材料生殖神经元多样性

04、原子机能

GSN信任有效途径驱程线粒体过多裂变

能够 免疫性共沉淀物紧密融入质谱研究分析，挑选出与PKM2充分帮助的凝溶胶淀粉酶（GSN）为基本点上下游大分子。实验操作得知，AngII激励后，PKM2与GSN紧密融入衰弱，GSN与驱动力相应的淀粉酶1（DRP1）紧密融入加强。考核机制上，SNO-PKM2能够 大大减少PKM2四聚化，放出GSN，加快DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运送，产生线粒体神经太过紧绷分化，不可能激活码CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可阻绝该方式，逆袭棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依懒性办法介导DRP1的线粒体转位

5、体内的效验

PKM2敲除严重氯纶化，突变率体可搭救

共建CFs特喜欢的人PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC小手手术发现了：cKO小鼠二尖瓣收敛/舒张功能性恶变（EF、FS影响，E/E’增高），心肌肥大、胶原积累同质性增高，断定CFs中PKM2缺位会加重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双突变的体后，上述内容病理学表型均同质性终结，而转染纯天然型PKM2不存在疗效，同时心肌集体中SNO-PKM2层次、线粒体分裂主义因素回复正常人。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠再次发生心房肥大和心房钎维化

06、中药治疗升值空间

mitapivat含量依懒性化解纤维板化

离体实验性英文出现，mitapivat的用药量依赖于性上升PKM2化学活化，下降玻璃棉纤维化logo物体现；身体里实验性英文中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，日均2次）后，二尖瓣功能表、心肌肥大及玻璃棉纤维化均可观优化（P<0.0001），高的用药量能致EF、FS亲近合适技术。还有就是，mitapivat集于一身防（TAC后直接给药）和手术治疗（TAC后2周给药）效果，且无很深肝肺肾副效果。

图6 mitapivat预解决解决了TAC促进的心肌纤维棉化和心血器官衰竭

稿件工作小结

本调查时需体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开主义-心肌棉棉仟维化”的全版考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化反应体现，借助能够抑制其渗透性与四聚化、骚扰GSN互为反应，控制DRP1介导的线粒体过快裂开主义，进而促活CFs。PKM2促活剂（十分是mitapivat）可抑制本病理径路，管用克服棉棉仟维化。mitapivat已将建临床医学实验广泛应用，人身稳定性明晰，还有机会高速推行至心肌棉棉仟维化临床医学实验调查，为某种缺失靶点治愈的重大疾病供给新措施。

拜谱个人总结

该探讨再次折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）完成GSN-DRP1信号环路推动线粒体神经太过紧绷瓦解，终于修改密码心肌成仟维肿瘤细胞诱发心肌仟维化；FDA应用药剂mitapivat可完成修改密码PKM2阻挡该信号环路，为心肌仟维化供给新控制方案。

拜谱菌物可提供完善成熟的蛋白质组学、呈现组学、产生组学、转录组学等多个学工作技能工作机制，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生态学基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊背诵的Cys-Tag技术应用，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量升降20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化的重置、分散巯基等全谱半胱氨酸突显浅析业务，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

学习论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.