去势抗击性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌新况的终末时候，其首要驱动包主观因素为雄雄激素肾上腺素受体（AR）预警环路再成功激活。AR预警缓和剂（如恩杂鲁胺）虽能还缓和CRPC新况，但抗药性率高，已经变成为药学制疗的重点难以解决的问题。

2025年10月23日，东南大学生考研/山大齐鲁/在中国大学生考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析结杲

01.多个学探讨冻结ZDHHC2为要点指数

球蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC组织在恩杂鲁胺开展后的杀灭

02.ZDHHC2的转录管控

顺利经过ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等有可能自我调节ZDHHC2，ChIP-seq屏幕上显示FOXA1在ZDHHC2初始化子的在率有明显增加，而AR无差别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有明显有效降低ZDHHC2的mRNA及蛋清品质（图2E-H），过表达方法FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2才华自我调节ZDHHC2，且TET2目的不依赖关系其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2结合物顺利经过加强ZDHHC2初始化子区H3K27ac品质，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC癌细胞中，ZDHHC2人类基因的转录水平面上涨

03.ZDHHC2凭借调节铁死掉有助于抗药

ZDHHC2敲低的C4-2上皮血细胞核淀粉酶组展示，铁伤亡重点驱程分子ACSL4同质性调整（图3C），脂质组展示脂质血细胞核代谢失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2遏注射剂）可同质性增长CRPC上皮血细胞核的脂质过被氧化层次、MDA占比、脂质ROS，少上皮血细胞核保证（图3H-J）；ZDHHC2过描述可削减作出铁伤亡指标值，保证线粒身材态（图3K-L）；铁伤亡遏注射剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对皮肤敏感CDX建模的抑瘤感觉，证明格式铁伤亡是恩杂鲁胺效用的重点介导因素分析。

图3 ZDHHC2借助促使脂质过氧化反应物提取和铁窒息死亡，有利于促进恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2实现USP19提高ACSL4泛素-淀粉酶酶体吸附

ZDHHC2仅影向ACSL4血清平均平行（不影向mRNA），泛素-血清酶体促使剂（MG132）可逆性转ACSL4光溶解，而自噬促使剂（Baf-A1）失效，单位证明其房产调控依耐泛素化光溶解（图4A-C）；棕榈酰化血清组筛分到4个泛素各种对应血清，仅敲低USP19可降低ACSL4血清平均平行（不影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会直接彼此角色（GSTpull-down/PLA验正），能够促使ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；排头兵腺癌组织结构拜谱生物芯片表示ACSL4与USP19血清平均平行正各种对应，与ZDHHC2负各种对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19增强ACSL4的泛素-球蛋白酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接性构建，构建行政区域为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测报告单位证明材料USP19留存内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分信息显示，仅ZDHHC2敲除可偏态减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可明显增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变化检测报告单位证明材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化水平方向偏态减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的结合实际

ZDHHC2过抒发可限制USP19与ACSL4的上下级功能，TTZ1除理或ZDHHC2敲除则不断改善该功能（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4整合更强，可相关性不断改善铁消失、加快恩杂鲁胺的敏非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁消失提高，发现ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的完美效果，继而能够 抑制性铁身故来增进耐药肺结核性

07.ZDHHC2仰溶液剂TTZ1的治疗效果与平安性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不在损害ACSL4层次、铁意外意外死亡指数公式及恩杂鲁胺神经敏单纯（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1神经灵敏/抗药肿瘤细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模板中，TTZ1可重要复原ACSL4层次、激话铁意外意外死亡、大逆转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手操作不损害小鼠脂肪率、肾脏工作工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后利于CRPC人体细胞的杀灭

的文章总结ppt

本调查定性分析涉及去势驱散性前端腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性情况，确认两组学定性分析遇到棕榈酰转让酶ZDHHC2是要素控制因素，导致恩杂鲁胺抗药性；调查定性分析队伍规划设计的ZDHHC2特异形遏药物TTZ1可在CRPC体细胞系和病患来原异种囊胚移植（PDX）对模型中反转恩杂鲁胺抗药性，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性的可以选择药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过展现，并抑制作用铁死掉逻辑图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物技术工艺可展示 物品超全面、技术工艺机制最较为成熟的半胱氨酸呈现系例物品，比如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、被氧化复原、游走巯基，掌握了丰富性的投资实践经验丰富，肋力一系例原创文章展现。做为脂质产生测量的领域的立足者，拜谱怪物技术工艺营造了健全的脂质产生应对方案格式主要包括:MLT4500中医药学高通芯片骁龙量靶点药物疗法疗法脂质组、PLT5500草本植物高通芯片骁龙量靶点药物疗法疗法脂质组、靶点药物疗法疗法脂质组（2500+）、短链皮脂酸、游走皮脂酸靶点药物疗法疗法产生组及非靶点药物疗法疗法脂质组、诚邀网络咨询，合作方式共研!

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FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（基准期刊论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）